硅胶管常用于医药生产过程的物料转移,硅胶材质本身以其优越的生物相容性,在医药和医疗器械(包括植入型)领域广泛应用。

 硅胶管材质组成

 为了合理评估硅胶管的风险,深入了解硅胶管的材料组成至关重要。USP<383>“医药包装与生产组件用硫化硅胶弹性体”与EP3.1.9“硅胶弹性体密封件与管子”对医药级硅胶均有明确描述。大体分两类,一种是铂金硫化硅胶管,具有柔软、透明、内壁光滑、蛋白质附着率低、蛋白质渗透率低等特点,适用于医药、生物等领域。另一种是过氧化硅胶管,具有柔软、透明、光滑、成本低、可输送腐蚀性流体等特殊性能的流体的特质。硅胶管的主体材料为聚二甲基硅氧烷聚合物(PDMS)。

 相容性研究

 根据2020年10月21日国家药监局药审中心发布的《化学药品注射剂生产所用塑料组件系统相容性研究技术指南(试行)》指出“组件系统生产商应对所选材料的质量充分把关,避免使用有毒有害的添加剂,做到从源头控制风险。”这是药审中心对于质量源于设计理念的重申,并提出要关注“硅橡胶低聚物成分(如D3,D4,D5,D6环硅氧烷类)”,以及“还需关注对未知提取物质的分析研究。”这些要求讲硅胶管的相容性要求较2018年的弹性体相容性研究指导原则2又提高了一个层次。

 毒理学风险评估

 相容性研究需要最终对可提取物谱/浸出物谱开展基于临床给药场景的安全性评估。硅胶弹性体主要由未硫化的硅胶(PDMS)、填充剂、硫化剂及其它少量添加剂在加热条件下硫化形成。以下是主要成分的基本毒理学性质。

 (1)PDMS硅胶

PDMS毒性非常低。据研究,除了小分子的硅油组分(非聚合物)对于皮下注射、肌肉注射、腹腔注射,硅油(PDMS)在实验室动物几乎不产生反应。

 (2)硫化剂/催化剂

 硅胶管的硫化剂有两种,过氧化物硫化(催化)剂和铂金硫化剂。过氧化物催化剂化学性质非常活泼,即热后极易分解,2,4-二氯过氧化苯甲酰降解产生的2,4-二氯苯甲酸常在硅胶管(类型I)的可提取物谱/浸出物谱中被报道。有一定的毒性,并且相比于铂金硫化硅胶管Pt催化剂的添加量(ppm级别)较高,出现在料液里可能影响产品的杂质谱。因此从该添加剂降解产物的浸出方面讲,铂金硫化硅胶管在医药领域应用上更具优越性。

 (3)硅橡胶低聚物成分

 根据丹麦环境保护局,小分子硅氧烷,例如HMDS(六甲基二硅氧烷)或环状聚合二甲基硅氧烷cPDMS较易挥发且脂溶性强,与大分子聚二甲基硅氧烷(PDMS)相比,毒性较强——经皮吸收、口服、注射、吸入均有致死剂量可导致动物死亡。有文献指出,D4有弱雌激素或雌激素拮抗作用,导致小鼠促黄体激素LH高峰来临推迟,可能推迟排卵24h,降低小鼠生育率。然而由于人类生理周期一个月左右,较小鼠生理周期长,这个毒性终点很难对人造成类似影响。其它几个小分子硅氧烷的毒理学研究表明, 较HDMS毒性较小。硅胶管中未检出毒性较强的HDMS。

 生物安全性

 生物安全性是药物安全性的重要一方面,常规药品包装材料、给药系统以及药品生产系统均需要开展生物安全性方面测试。例如USP<87>体外生物反应性测试关于细胞毒性方面的测试等。

 细胞毒性测试是非常灵敏的测试,在2022年发布的《上市药品包装变更等同性/可替代性及相容性研究指南》中指出,安全性评估是否可以豁免需要两方面的证据:1)化学等同;2)体外细胞毒性实验可接受(玻璃等无机材料除外)。而USP<87>属于药典规定的材料符合性测试,是应用于生产药品包装系统、给药系统、以及中高风险的生产系统的最低标准。参考ISO10993-5的细胞毒性方法和可接受标准(e.g70%viability以下表明存在细胞毒性),对华致林的硅胶管的细胞毒性研究,表明硅胶管在四种常见的细胞体系(MRC-5、CV-1、A9、CHO)均表现了良好的体外生物安全性。

 结论

 为了确保在生物安全性和毒理学两方面的最低风险,山东华致林医药科技的控股子公司山东三赢医药用科技生产的斯瑞渶品牌硅胶管目前只能选择国际一线品牌的硅胶原料来生产铂金硫化硅胶管。铂金硫化硅胶管明显优于过氧化物硫化硅胶管,医药级硅胶管均采用铂金硫化的方式固化,这样的硫化方式使成型过程中不会生成任何副产物,同比过氧硫化的成本更高,能够完全满足生物制药行业对于硅胶管的要求。铂金硫化的硅胶管纯度高,在高要求的制药行业被广泛推荐使用,而过氧化物硫化硅胶管通常表现出更好的机械强度。铂金硫化硅胶管更适合在药品生产过程中广泛应用。

 蠕动泵硅胶管主要采用高纯度、耐磨性强的硅橡胶铂金硫化挤出成型,具有较高的透明度和抗疲劳性能。经反复挤压不易变形,回弹率达90%以上。由于普通硅胶管在使用过程中不受挤压、摩擦等因素的影响,所以采用的硅橡胶不经过高纯度高成本的硫化途径,因此蠕动泵用的铂金硫化硅胶管具有更好的透明性、无气泡性、耐温性、耐压性等优点。